메디칼타임즈=최선 기자레카네맙이 미국 FDA로부터 두번째 치매 신약으로 승인받은지 불과 11일만에 도나네맙의 임상 3상 데이터가 공개되면서 벌써부터 치매 신약 간 경쟁 구도가 형성되고 있다.레카네맙과 도나네맙이 아밀로이드 베타(Aβ) 축적을 저해하는 같은 기전의 항체신약이라는 점, 비슷한 평가 척도의 사용 및 같은 기간인 18개월간 인지 기능 변화를 살폈다는 점에서 동일선상의 비교가 불가피해진 것.도나네맵의 경우 초기 경도 인지장애를 가진 사람들의 경우 인지 감소 속도가 최대 60%까지 지연되고 뇌의 아밀로이드 제거율이 90%에 달해 지표상으로는 레카네맙에 승기를 잡은 것이 아니냐는 평이 나온다.특히 환자의 상태에 따라 효과도 변한다는 점에서 무엇보다 효과가 최대화되는 적정 대상군 선별이 도나네맙과 같은 항아밀로이드 계열 약제의 관심사로 떠오르고 있다. 임상 전문가들이 본 두 약제별 기전의 차이 및 장단점 등에 대해 정리했다.▲레카네맙 vs 도나네맙…임상 3상 맞불2021년 최초로 승인된 아두카누맙을 비롯해 레카네맙과 도나네맙 모두 뇌에서 끈적끈적하고 신경 독성을 유발, 뉴런을 손상시키는 단백질인 아밀로이드를 표적(항아밀로이드)으로 하는 항체 신약이다.기전이 같은 만큼 아밀로이드 플라크 제거 효과뿐 아니라 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용까지 공유한다. 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약간 비교는 태생적으로 불가피하다는 뜻.먼저 바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레카네맙은 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.위약 대비 도나네맙의 평가 척도별 상대적 속도 저하율3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레카네맙이나 위약을 투약했다.연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수(CDR-SB)에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레카네맙 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.릴리사가 개발중인 도나네맙의 임상 3상 풀데이터는 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 공개됐다.TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자 1736명의 참가자에서 한달 간격(처음 3회 투여 시 700mg, 이후 1400mg)으로 정맥 주사해 18개월까지 알츠하이머 평가 척도(iADRS) 및 CDR-SB로 변화를 평가했다.분석 결과 중간 수준의 타우를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰고 특히 경도인지장애를 가진 참가자들은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46%까지 감소했다.▲다 같은 Aβ 항체 신약 아냐…효과부터 부작용까지 차이Aβ 가설에 기반한 신약들은 엄밀히 말해 진행되는 질병의 속도를 늦출 뿐 알츠하이머병을 원래대로 복원시키는 개선 효과는 없다.레카네맙 임상은 1차 연구 종말점 지표로 CDR-SB를 사용했고, 도나네맙은 1차 지표로 iADRS를, 2차 지표로 CDR-SB를 사용했다.CDR-SB 기준으로 두 임상 결과를 비교하면 레카네맙이 인지 기능 저하 속도의 27% 지연, 도나네맙이 36% 지연으로 도나네맙이 효과 면에서 우위를 가진 것으로 평가된다.편의성 면에서도 도나네맙이 승기를 잡았다. 두 약 모두 정맥 주사를 방식이지만 레카네맙은 2주마다, 도나네맙은 4주마다 투약하기 때문에 거동이 불편한 고령의 인지장애 환자의 특성을 고려하면 편의성 면에선 도나네맙이 앞선다.도나네맙 관련 부작용 발생 비교효과 차이는 아밀로이드 작용 수준과 범위의 차이에서 발현된 것으로 풀이된다.레카네맙의 주요 타겟은 아밀로이드 베타 결합 초기의 원시섬유(protofibril)이고 올리고머에도 작용하지만 단백질이 서로 엉키면서 규칙적인 구조로 섬유화된 피브릴스(fibrils) 및 단량체(monomers)에는 상대적으로 효과가 떨어진다.도나네맙은 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크를 주요 타겟으로 하는데 이같은 작용 범위 차이는 다른 Aβ 항체 신약에서도 관찰된다. 플라크를 주 타겟으로 하는 아두카누맙은 올리고머에 대해선 작용하지 않고, 역시 플라크를 타겟으로 하는 칸테네루맙은 단량체와 원시섬유 대비 프브릴스에 친화력이 높은 특징을 보인다.치매학회 관계자는 "개발 중이거나 개발된 Aβ 항체 기반 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "기전이 미묘하게 달라 모두 동일한 효과와 안전성을 가진 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과에 영향을 미쳐 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 임상 설계에 따라 효과가 다르게 나올 수도 있다"고 설명했다.Aβ 항체 신약의 가장 큰 문제점으로 꼽히는 것은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용으로 때때로 치명적인 뇌출혈과 발작으로 이어질 수 있다. ARIA는 알츠하이머 발병 위험을 증가시키는 APOE4 유전자 변형을 가진 경우 더 빈번하게 발생하는데 효과와 마찬가지로 부작용도 각 성분마다 차이를 보인다.높은 부작용 발생률로 우려를 산 아두카누맙은 3상 임상에서 35%의 ARIA-E 발생률을 기록했고 레카네맙은 12.5%를 기록했다. 레카네맙 투약군 중 17%가 뇌출혈을 일으켰고 13%가 뇌부종을 일으켰다.도나네맙의 경우 임상 참가자의 24%에서 뇌가 붓고 31%에서 뇌출혈이 발생했다. 중증 ARIA 환자의 발생률은 1.6%로 총 세 명의 사망자가 발생했지만 ARIA 사례의 대부분은 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리를 통해 안정화됐다.양동원 치매학회 이사장은 "APOE4 유전자를 가진 사람에서 치매 발병 확률이 높아지지만 항아밀로이드 약제의 효과와 부작용도 덩달아 커진다"며 "레카네맙의 경우 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 FDA는 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다"고 말했다.흥미로운 점은 도나네맙의 경우 ApoE4 대립 유전자 여부와 상관없이 효과가 일관됐다는 점. 도나네맙의 전반적인 치료 효과는 임상 기간 내내 계속 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월 째에 가장 큰 차이가 나타났다.같은 기전이라는 점에 착안해 약제간 헤드 투 헤드로 직접 비교하는 임상은 이미 진행중이다.미국 브라운의대 신경과 스티븐 샐로웨이 등이 진행한 임상은 도나네맙과 아두카누맙 모두 아밀로이드 베타 단백질 제거 기전을 갖는다는 점에 착안, 두 약제간 아밀로이드 제거 효과를 비교토록 설정됐다.자료사진미국 31개 의료기관에서 진행된 임상은 50~85세의 초기 알츠알츠하이머 환자를 대상으로 매 4주마다 도나네맙 700~1400mg(n=74), 1~10mg/kg 아두카누맙(n=74)을 76주까지 투약한 후 결과를 살폈다.투약 6개월 후 비교 분석 결과 24.1 센틸로이드 미만으로 설정된 아밀로이드 제거 달성률은 아두카누맙이 64명 중 1명(1.6%)이었던 것에 반해 도나네맙은 25명(37.9%)이었고, PET으로 확인한 기저치에서 아밀로이드 센틸로이드 수치 변화는 아두카누맙이 17% 감소에 그친 반면 도나네맙은 65.2% 감소에 달했다.▲도나네맙 3상의 의미 "최적 환자에서 최대 효과"도나네맙이 환자를 연령, 증상별로 계층화한 임상을 설계, 환자별로 다른 효과를 증명하면서 최적의 효과를 보장하는 환자군 설정이 주요한 과제로 떠오르고 있다.도나네맙은 경도인지장애를 가진 경우 iADRS에서 60% 감소 효과를 나타낸 반면, 어느 정도 질환이 진행된 AD로 인한 경도 치매 환자들에선 iADRS에서 30% 감소로 효과가 반토막이 났기 때문이다.연령별 하위 분석에서도 비슷한 결과가 나타났다. 75세 미만 환자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시킨 반면 75세 이상에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소 지연으로 효과가 떨어졌다.최적 효과를 보기 위해선 증상이 시작되는 초기 환자 및 상대적으로 젊은 연령에 투약해야 한다는 것.양동원 치매학회 이사장은 "뇌 속 아밀로이드 단백질이 과도하게 축적된 상태에서 이를 제거해도 인지 기능 개선에 효과가 없어 다양한 임상들이 초기 환자를 대상으로 하도록 임상 설계를 바꿨다"며 "실제로 최근 항아밀로이드 기반 약제 임상 결과를 보면 질병 진행을 늦추는 효과는 병의 초기일수록 강한 것으로 나타났다"고 말했다.그는 "아밀로이드 축적이 표면화되기 10~15년 전부터 인지 기능에 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 초기 환자를 대상으로 항아밀로이드 신약을 검증해볼 필요가 있다"며 "아직 증상이 발병하지 않은 사람들에게서 질병을 예방할 수 있는지 여부도 임상의 관점에서 중요한 관심사"라고 제시했다.한편 도나네맙 임상 3상은 투약 환자 선별에 있어 타우 수치의 판별 필요성을 제시한다.도나네맙 복용군 중 타우 수치가 낮거나 중간 수준인 사람들은 위약을 복용한 사람들보다 76주 동안 인지 저하 속도가 35% 더 느리게 감소했지만 타우 수치가 높은 사람들은 도나네맙 투약 여부에 상관없이 인지 저하 속도가 같은 비율로 감소했다.이 역시 최적 환자에서 최대 효과를 볼 수 있다는 의미로 향후 다양한 항아밀로이드 기반 약제가 상용화될 경우 학회 차원의 약제별 최적 환자 선별 기준이 제시될 것으로 전망된다.실제로 치매학회는 항아밀로이드 약제의 원활한 사용을 위한 움직임에 동참했다.치매학회는 "아두카누맙이 보여준 가능성에 이어서 레카네맙과 도나네맙이 좋은 임상 결과를 보임으로써, 환자와 가족, 그리고 의료진에게 희망을 주고 있다"며 "하지만 비싼 약값과 낮은 임상적 효과, 그리고 부작용에 대한 우려로 기뻐하기만은 힘든 상황"이라고 말했다.이어 "이런 상황에 대한 대응으로 미국에는 새로 개발된 약물의 적절한 사용을 위한 가이드라인과 함께 약물을 사용하는 환자에 대한 자료를 모으기 위해 ALZ-NET(Alzheimer’s Network for Treatment and Diagnostics) 이라는 등록 사업을 시작했다"며 "대한치매학회도 국제 ALZ-NET 의 한 축으로 참여하고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자아밀로이드 베타 가설 기반의 치매신약이 불과 한달새 온탕과 냉탕을 오갔다. 레카네맙이 3상에서 긍정적인 결과를 내놓았지만 간테네루맙은 효과 증명에 실패하면서 이 같은 차이를 만든 배경에 관심이 집중되고 있는 것.같은 기전이며 평가 지표 역시 같았다는 점에서 전문가들은 투약 용량 및 주기, 선별 대상 환자군의 차이가 원인이 됐다는 데 무게를 실어주고 있다.16일 의학계에 따르면 로슈는 개발중인 치매 신약 간테네루맙의 3상 GRADUATE 임상 결과를 공개했다. 간테네루맙은 뇌의 아밀로이드 베타 단백질의 축적이 신경 손상을 유발, 치매의 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설에 기반하고 있다. 간테네루맙은 아밀로이드 베타에 결합해 축적을 억제하는 IgG1 항체다.자료사진GRADUATE 임상은 30개국의 1965명의 알츠하이머와 경증 알츠하이머 치매로 인한 경도인지장애(MCI) 환자를 대상으로 2주마다 피하 주사를 통해 간테네루맙 또는 위약을 투약했다.임상 결과를 보면 투약 116주차에 알츠하이머 초기 환자의 임상 감소 속도를 늦추는 주요 종말점을 충족하지 못했고 아밀로이드 베타 제거 수준은 예상치 보다 낮았다.간테네루맙 투약군에서의 임상치매척도(CDR-SB)는 위약군 대비 6~8% 상대적 감소를 나타내지만 통계적으로 유의하지 않았다.반면 10월 공개된 레카네맙 임상(Clarity AD)은 아밀로이드 베타 가설에 힘을 실어준 바 있다.알츠하이머 환자 1795명을 대상으로 CDR-SB의 변화를 살핀 Clarity AD 임상 3상에선 초기 알츠하이머 환자 중 레카네맙을 투약한 그룹에서 위약 대비 약 27%의 인지기능 저하 개선이 보고된 것. 이와 관련 치매 치료제의 새 전기를 열었다고 평가가 나오는 등 기대감을 충족시켰다는 반응이다.같은 기전과 같은 평가 지표를 사용한 약제에서 다른 결과가 나온 것을 두고 전문가들은 아밀로이드 제거 기전이 성분별로 완벽히 동일하지 않다는 점, 용량 및 투약 주기가 영향을 미쳤을 가능성을 제시하고 있다.치매학회 관계자는 "개발 중인 항아밀로이드 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "이미 임상이 실패로 돌아간 후보물질도 있고 레카네맙처럼 효과를 확인한 약제도 있기 때문에 아밀로이드 베타 기전이 같다고 동일한 효과를 담보하는 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과와 상관성을 가지는 부분이 있어 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 이번 임상을 두고 간테네루맙이 완전히 실패했다고 보기는 어렵다"고 말했다.간테네루맙의 임상 설계 당시 예상했던 아밀로이드 베타 제거 수준이 예상치를 밑돌았기 때문에 용량을 높이거나 투약 주기를 바꿔 아밀로이드 베타 제거 수준을 높인다면 다른 결과가 나올 수도 있다는 것.실제로 GRADUATE 임상과는 별도로 간테네루맙 관련 임상은 활발히 진행되고 있다.2021년 12월에 착수한 임상은 가족성 알츠하이머 돌연변이를 가졌지만 뇌 아밀로이드 축적이 없거나 거의 없는 18세 이상 약 230명의 참가자를 모집해 4년간 진행할 예정이다.올해 초 로슈는 2028년 최종 결과 도출을 목표로 간테네루맙의 SKYLINE 3상 임상에 돌입한 바 있다. 해당 임상은 뇌 척수액 혹은 PET 촬영을 통해 아밀로이드 축적 및 인지 장애가 없는 60~80세 1200명을 대상으로 진행한다. 투약 용량은 매주 255mg 또는 격주로 510mg의 용량을 받게 하는 등 간테네루맙 임상은 용량, 투약 주기, 대상 환자군에 걸쳐 다양하게 진행되고 있다.치매학회 관계자는 "효과가 확인된 약제도 추후 최적 용량, 투약 주기를 찾는 과정이 수반되기도 하는데 신약 후보물질은 그런 과정이 더 활발할 수밖에 없다"며 "임상 한번으로 모든 부분을 확인할 수 없기 때문에 간테네루맙의 확실한 효과, 안전성은 적어도 추가 임상들의 결과가 나오는 때까지 지켜봐야 알 수 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자뇌 속 아밀로이드 단백질 축적이 신경 독성을 유발, 치매의 주 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설이 재차 부상하고 있다.해당 가설을 기반으로 개발된 치매 신약의 거듭된 실패 및 아밀로이드 베타 가설의 조작설까지 겹치면서 신뢰성에 직격탄을 맞았지만 최근 레카네맙 3상 결과로 반전의 기틀을 마련한 것.덧붙여 같은 기전의 도나네맙도 아밀로이드 감소와 병리적 인지 기능과의 상관성을 입증하며 여전히 치매 치료제 개발에 있어 유효한 가설 지위를 확인했다.11일 의학계에 따르면 알츠하이머 환자 1795명을 대상으로 임상치매척도(CDR-SB)의 변화를 살핀 레카네맙 임상(Clarity AD) 3상 결과가 공개되면서 아밀로이드 베타 가설이 재부상중이다.자료사진알츠하이머 등 치매 환자의 뇌에서는 비정상적인 아밀로이드 단백질의 축적이 관찰된다는 점에 착안, 다양한 제약사들이 이를 제거하는 기전의 신약 개발에 매달려왔다.문제는 이에 기반한 알츠하이머병 신약 크레네주맙이 실패한 데 이어 FDA에서 턱걸이 승인된 아두헬름 역시 효과 논란에서 자유롭지 않았다는 것. 지난 7월 아밀로이드 가설의 토대가 된 유력 논문의 임상 데이터가 조작됐다는 의혹까지 제기되면서 말그대로 해당 가설의 수난 시대가 펼쳐졌다.반전의 기틀은 레카네맙 임상 탑라인 결과가 마련했다. 초기 알츠하이머 환자 중 레카네맙을 투약한 그룹에서 위약 대비 약 27%의 인지기능 저하 개선이 보고된 것. 이에 아밀로이드 축적이 일어나기 전 극초기 환자를 대상으로 한 새 임상의 필요성 및 보다 확실한 효과에 대한 기대감이 고조되고 있다.양동원 치매학회 이사장은 "여러 연구에서 아밀로이드의 축적이 뇌의 인지 기능 저하와 직접적인 상관성이 있다는 것이 확인됐지만 아밀로이드 제거 기전 신약이 지속 실패하면서 신뢰도가 다소 하락한 것은 사실"이라며 "하지만 여러 연구에서 입증됐듯 아밀로이드만큼 확실하고 유효한 가설은 아직 없다"고 강조했다.그는 "인지 기능 저하에 아밀로이드 축적이 10~15년 전부터 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 전 극초기 환자를 대상으로 아밀로이드 제거 기전 신약의 임상을 진행하면 보다 확실히 효과 여부를 판별할 수 있을 것"이라며 "현재 치매 치료제 임상 대다수는 투약 시기가 병세가 진행된 이후 시점이라 늦은 감이 없잖아 있다"고 지적했다.릴리가 개발중인 도나네맙 성분도 아밀로이드 제거에 기반하고 있다. 최근 공개된 연구에선 아밀로이드 감소와 타우 병리 및 임상 결과의 관련성을 입증하며 가설에 힘을 보태고 있다.국제학술지 JAMA Neurology에 지난달 공개된 도나네맙 관련 연구(doi:10.1001/jamaneurol.2012.2793)는 아밀로이드 감소가 실제 타우 병리 및 알츠하이머병 환자의 임상적 변화를 유도하는지에 초점을 맞춘 연구다.TRAILBLAZER-ALZ으로 명명된 임상 2상은 2017년 12월 18일부터 2020년 12월 4일까지 미국과 캐나다 56개 의료기관에서 알츠하이머 초기 증상을 가진 60~85세를 대상으로 4주마다 도나네맙 1400mg을 최대 72주간 투약해 변화를 살폈다.분석 결과 도나네맙 투약군에서 타우 축적 둔화가 보고됐다. 질병 진행 모델 분석에선 ApoE4 보유자에서만 아밀로이드 감소 시 알츠하이머 질환 등급 척도 변화 사이에 유의한 연관성이 나타났다. ApoE4는 치매 발현 위험 인자로 분류된다. 아밀로이드 축적과 비슷하게 타우 단백질도 변성이 일어날 때 치매 발현에 영향을 미치는 것으로 알려졌다.연구진은 "도나네맙 투약군의 추가 분석 결과에 따르면 기준선 아밀로이드 수준은 아밀로이드 감소량과 직접 관련이 있으며 아밀로이드 축적이 클 수록 아밀로이드 제거를 달성할 확률이 낮아졌다"며 "도나네맙은 뇌피질 영역의 타우 축적을 늦추는 것으로 나타났다"고 결론내렸다.양동원 이사장은 "11월 레카네맙의 풀 데이터와 함께 로슈가 개발중인 아밀로이드 베타 가설 기반의 간테네루맙 임상 결과도 공개된다"며 "이 두 임상 결과는 향후 아밀로이드 가설에 기반한 약제들의 지속 개발 가능성에 대한 분수령이 될 것"이라고 내다봤다.

메디칼타임즈=최선 기자알츠하이머병 신약 크레네주맙이 실패한 데 이어 베타 아밀로이드 가설의 토대가 된 임상연구가 조작됐다는 의혹까지 제기된 가운데 베타 아밀로이드 관련 향후 분수령이 될 임상 공개에 이목이 쏠리고 있다.두 편의 연구 모두 베타 아밀로이드 제거 기전으로 알츠하이머 치료, 개선 효과를 노리는 데다가 실패했던 기존 임상들과 달리 용량 및 투약 시기에 변화를 줬다는 점에서 실패, 성공 여부가 베타 아밀로이드 가설의 방향타 역할을 할 전망이다.29일 의학계에 따르면 베타 아밀로이드 가설에 대한 실제 검증 작업은 지속돼야 한다는 쪽에 무게가 실리고 있다.알츠하이머 등 치매 환자의 뇌에서는 비정상적인 베타 아밀로이드 단백질의 축적이 관찰된다.자료사진다양한 제약사들이 해당 단백질 덩어리가 신경 독을 생성해 뇌의 인지 기능을 떨어뜨린다는 '베타 아밀로이드 가설'에 착안, 신약을 개발하고 있다.문제는 해당 가설을 기반으로 한 다양한 신약들이 중도 실패하거나 턱걸이 승인된 약제도 임상적 유효성에 있어 임상 전문의들간 논쟁을 불러일으키고 있다는 것. 말 그대로 '애매'한 효과로 인해 가설 자체의 신빙성도 흔들리는 상황이다.최근 제기된 논문 조작 의혹설은 가설에 결정타를 날렸다. 21일 국제학술지 사이언스지를 통해 미네소타대 신경과학자 실바인 레스네(Sylvain Lesné) 교수는 건강한 쥐에 베타 아밀로이드 56(Aβ*56)를 투약, 기억 손상 및 인지 결손을 확인한 연구의 이미지 조작 가능성을 제기해 베타 아밀로이드 가설 지지 진영에 타격을 입혔다.반면 임상 전문가들은 해당 가설에 대한 용도폐기를 단정짓긴 이르다며 오는 11월 개최될 CTAD 2022(Clinical Trials on Alzheimer's Disease) 학술대회에 주목하고 있다.양동원 치매학회 회장은 "여러 연구에서 베타 아밀로이드가 뇌의 인지 기능 저하와 직접적인 상관성이 있다는 것이 확인됐다"며 "그럼에도 불구하고 베타 아밀로이드 제거 기전 신약이 지속 실패하면서 신뢰도가 다소 하락한 것이 사실"이라고 말했다.그는 "하지만 베타 아밀로이드만큼 확실하고 유효한 가설은 아직 없다"며 "인지 기능 저하에 베타 아밀로이드가 10~15년 전부터 영향을 미치는 반면 신약 후보물질들의 투약 시기가 상당히 병세가 진행된 이후 혹은 저용량을 사용한 까닭에 실패로 귀결됐을 가능성이 있다"고 말했다.그는 "그런 까닭에 베타 아밀로이드 제거 기반의 후보물질들이 용량과 투약 시기를 바꿔 임상을 활발히 진행하고 있다"며 "오는 11월 CTAD에서 발표될 두 건의 임상 발표를 보기 전까지 섣불리 베타 아밀로이드 기전의 폐기나 신뢰성 우려를 언급하기 이르다"고 강조했다.11월 공개 예정인 임상은 에자이와 바이오젠이 개발중인 후보물질 'BAN2401'(성분명 레카네맙)과 로슈가 개발중인 간테네루맙 성분이다.BAN2401은 베타 아밀로이드 축적 전 형태인 프로토피브릴을 제거하는 항체신약이다. 최근 시작된 3상은 아밀로이드 수치가 높지만 인지기능 장애가 시작되지 않은 사람들을 선별해 조기 투약의 결과를 확인하도록 설계됐다.베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체신약 간테네루맙 임상 3상 역시 인지기능 장애가 시작되지 않은 고위험군을 선별해 질병 속도 완화 및 증상 개선 등의 효과를 살핀다.양동원 회장은 "이 두 임상 결과에 따라 베타 아밀로이드 가설에 기반한 약제들의 지속 개발 여부가 결정될 것"이라며 "만약 두 임상 모두 실패한다면 그땐 정말 해당 가설이 위기를 맞겠지만 그렇지 않다면 향후에도 유력한 가설로 명맥을 유지하게 될 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자치매 신약 크레네주맙의 임상 2상 실패에 이어 알츠하이머병 정신질환 치료제로 개발중인 피마반세린마저 미국 FDA 약물자문위원회가 승인 거부를 결정하면서 중추신경계 신약 가뭄이 지속되고 있다.치매 신약 아두헬름도 FDA 약물자문위의 만장일치 승인 거부 이후 우여곡절 끝에 작년 허가된 까닭에 약물 자체의 유효성에선 기대감이 한풀 꺾인 분위기. 임상 현장에선 '인지개선'과 같이 주관 및 변수 의존도가 높은 부분이 관련 임상의 태생적 허들로 작용한다는 분석을 내놓고 있다.현지시각 18일 FDA 정신약리학 의약품 자문위원회가 알츠하이머병과 관련된 환각 및 망상 치료제 피마반세린에 대한 승인 거부를 결정했다.자료사진피마반세린은 정신분열, 우울증, 기타 신경정신 질환에 중요한 역할을 하는 5-HT 2A 수용체를 우선 표적하는 선택적 세로토닌 역작용제 및 길항제다. 2016년 파킨슨병 정신병과 관련된 환각 및 망상 치료제로 승인된 이후 알츠하이머병에 대해서도 적응증 추가를 진행해 왔다. 알츠하이머병 환자의 약 30%는 환각이나 망상 등 정신병을 경험하는 것으로 알려졌다.자문위원회는 투표를 통해 9 대 3의 결과로 알츠하이머병 환자들에게 피마반세린의 약효에 대한 설득력 있는 증거를 제공하는 데 실패했다고 판단했다.자문위원들은 간병인과 임상의의 증언을 참고했지만 신약 개발사 아카디아(Acardia)가 제공한 임상적 증거로는 확장된 적응증에 대한 유효성을 입증하는 데 필요한 임계값을 충족시키지 못한다고 판단했다.위원들은 피마반세린 관련 HARMONY 임상에 포함된 대상자가 대다수 백인이고 남성이라는 점에서 다양성이 부족하고 26주간의 관찰 결과 정신질환 증상의 현저한 개선을 보여주지만 임상의 설계가 이미 승인된 파킨슨병 치매 환자의 효능에 의해 주로 결정됐다고 판단했다.FDA는 여러 의견을 종합해 8월 4일 최종 결정을 내린다는 방침이다.앞서 16일 로슈와 제넨텍이 개발중인 알츠하이머병 신약 크레네주맙도 API ADAD 임상 2상의 중간분석 결과 공개를 통해 실패를 자인했다.크레네주맙은 베타 아밀로이드 단백질 항체 신약으로 아밀로이드 축적 감소 및 제거 기전을 통해 증상 개선을 노린다.API ADAD 임상에 포함된 252명 중 2/3 이상은 알츠하이머병으로 인한 인지 장애를 일으키는 E280A 돌연변이를 가지고 있었는데 크레네주맙 또는 위약을 5~8년 동안 투여한 이후에도 주요 연구 종말점 상 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다.CREAD 임상 3상에 실패한 이후 새로 설계한 API ADAD 임상 2상에서도 추가로 실패하면서 베타 아밀로이드 제거 기전의 다양한 신약 후보군은 물론 새로운 중추신경계 약물 탄생에 대한 기대감이 줄어들었다.연이은 신약 실패와 관련 임상 현장에선 수치로 증명하기 어려운 중추신경계 약제의 태생적인 허들을 지적하고 있다.양동원 치매학회 신임 이사장은 "고혈압이나 당뇨는 약제를 투약한 이후 수치적인 변화를 확인하기 용이한 반면 중추신경계 약제들은 수치를 통한 입증이 어려운 부분이 있다"며 "치매 등 인지개선 쪽 약제의 유효성은 ADAS-Cog(치매 평가척도)를 활용하는데 문제는 환자 컨디션에 따른 편차가 크다는 점"이라고 지적했다.그는 "약을 먹어서 증상이 좋아질 수 있지만 위약을 먹어고도 비슷한 느낌을 받을 수 있다"며 "수면 양, 염증 발현 여부 등 다양한 변수에 의해 인지개선 영역은 영향을 받는데 좋아진 부분 역시 수치적인 변화로 증명이 어려울 수 있다"고 설명했다.그는 "재평가에 들어간 인지개선치료제 콜린알포세레이트를 예로 들면 환자나 보호자로부터 약제 복용후 증상이 좋아졌다는 반응이 많지만 이것이 실제 점수에 반영될 정도로 변화량이 크지 않을 수도 있다"며 "좋아지는 정도의 평가가 주관에 의존하기 때문에 임상적인 개선을 증명하기 어렵다는 점이 한계"라고 밝혔다.현재 FDA의 승인 기조는 처방 가능 약제 옵션 등을 두루 판단하기 때문에 피마반세린 등 약제의 허가 가능성도 제기된다.양 이사장은 "아두헬름도 두 가지 임상중 하나는 확실히 실패했고 자문위원회도 승인 거부를 제시했지만 FDA는 최종 허가를 결정했다"며 "이는 그 정도로 신약 가뭄에 시달라는 약제 환경을 고려한 결과"라고 말했다.그는 "임상에서 일부분이라도 유효성이 나타난다면 사용할 적절한 치료제가 없는 환자나 보호자 입장에서는 이는 중요한 의미"라며 "FDA가 이런 부분들을 전체적으로 감안해 승인한 것이 최근 중추신경계 약물 시장의 상황이기 때문에 실제 승인 여부까지는 기다려 봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자로슈와 제넨텍이 개발중인 알츠하이머병 신약 크레네주맙이 임상 2상 중간 분석에서 효용성 증명에 실패했다.CREAD 임상 3상에 실패한 이후 새로 설계한 API ADAD 임상 2상에서도 추가로 실패하면서 베타 아밀로이드 제거 기전의 다양한 신약 후보군에도 적잖은 영향을 미칠 것으로 전망된다.현지 시각으로 16일 제넨텍은 API ADAD 임상 2상의 중간분석 결과를 공개했다.크레네주맙은 베타 아밀로이드 단백질 항체 신약이다. 알츠하이머 등 치매 환자의 뇌에서는 비정상적인 아밀로이드 베타 단백질의 축적이 관찰된다.다양한 제약사들이 단백질 덩어리가 신경 독을 생성해 뇌의 인지 기능을 떨어뜨린다는 '아밀로이드 베타 가설'에 착안, 신약을 개발하고 있다.자료사진크레네주맙 임상은 상염색체 우성 알츠하이머병(ADAD) 환자를 대상으로 했다.조기 알츠하이머병 발병 가능성이 높은 E280A 돌연변이 보유자를 대상으로 한 이번 임상은 API-ADAD 종합 인지 점수 및 FCSRT(Free and Cued Selective Reminding Test)로 측정한 인지 능력 또는 기억 기능의 변화 속도를 평가했다.임상에는 252명이 등록해 94%가 연구를 완료했다. 참가자의 2/3가 44세 전후 알츠하이머병으로 인한 인지 장애를 일으키는 E280A 돌연변이를 가지고 있었다.참가자는 무작위로 배정돼 크레네주맙 또는 위약을 5~8년 동안 투여받았고 임상기간 동안 크레네주맙의 용량을 증량했다. 크레네주맙은 초기 2주마다 300mg을 피하 투여했고 2015년에는 2주마다 720mg로 증량, 2019년에는 4주마다 60mg/kg까지 증량하는 옵션을 참가자에게 제공했다.다양한 인지 측정 외에도 아밀로이드 PET 및 타우 PET을 평가했고 MRI 및 뇌척수액(CSF) 측정도 조사됐지만 분석 결과 크레네주맙 투약군은 위약군 대비 주요 연구 종말점 상 통계적으로 유의한 차이를 만들어내지 못했다.연구 기간 동안 크레네주맙에서 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다.제넨텍은 데이터에 대한 추가 분석이 진행을 진행중이다. 초기 데이터는 오는 8월 2일 알츠하이머협회 국제 회의(AAIC)에서 발표할 예정이다.2019년 크레네주맙은 CREAD 임상 3상에서 실패한 전력이 있다. 당시 임상 설계는 알츠하이머병에 걸린 806명을 대상으로 105주간 신약 투약 후 위약과 임상 치매 척도(CDR-SB) 및 인지 평가 척도(ADAS-Cognition) 등을 비교했지만 중간 분석에서 실패한 바 있다.아밀로이드 베타 제거 기전 신약이 재차 실패하면서 아밀로이드를 타겟으로 한 다양한 신약 임상 후보군의 기대감에도 찬물을 끼얹었다. 아밀로이드 플라그 축적이 실제 치매 발병의 원인인지 인과관계가 불분명한 상황에서 치매 발병 기전에 대한 정립이 우선돼야 한다는 것.1년 전 미국 FDA 승인을 얻은 아두헬름(성분명 아두카누맙) 역시 아밀로이드 베타 단백질 제거 및 감소 기전 신약이지만 상용화에도 불구하고 다양한 전문가들이 실제 효과에 의문을 나타내고 있기 때문이다.석승한 원광의대 산본병원 신경과 교수는 "일부 기전을 타겟으로 한 신약 후보군들이 실제 임상 효과 증명에 실패한 사례가 나타나면서 치매 발병 기전에 대한 이해의 폭이 넓어지고 있다"며 "과거엔 아밀로이드 베타 축적을 치매 발현의 원인으로 봤지만 최근엔 타우 단백질, 뇌혈관 병변 등 다양한 위험 인자들의 복합 관련성이 제기된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 블루오션으로 평가받는 알츠하이머병 치료제 시장에는 표적 신약 개발경쟁이 한창이지만, 유효성 검증과정마다 잡음이 새어나오면서 고초를 겪고 있다. 그동안 다국적제약기업들은 가장 유망한 표적기전으로 거론되는 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 등 다양한 표적 항체약물 개발에 뛰어들었지만, 같은 이유로 임상을 중단했다. 학계 전문가들도 이러한 단일 표적기전의 항체약물만으로는, 복잡한 병태생리를 가진 알츠하이머병의 치료에 어느정도 혜택을 가져올지 의문을 제기하는 상황이라 귀추가 주목되는 이유다. 아밀로이드를 표적으로 신약 신청을 준비 중인 바이오젠과 에자이제약의 항체약 '아두카누맙'이 지난 6일 현지시간 열린 미국FDA 승인 자문위원회 논의에서 긍정적인 의견을 받는데 결국 실패했다. 논의에 따르면, 단일 3상임상 자료 일부에서 긍정적인 신호가 포착되기는 했으나, 나머지 다른 임상에서 이와 상충하는 결과가 보고되면서 알츠하이머병 치료제로의 효과를 검증하기에는 "임상적 근거가 부족하다"는 결론을 내린 것이다. 일단 회사측은 "승인에 필요한 임상데이터를 추가로 보완해 제출할 예정"이라는 입장을 밝힌 상태다. 이와 관련해 FDA가 밝힌 시판허가 최종 결정일은, 내년 3월7일까지로 계획됐다. "제출된 임상데이터 두 건, 치료제 유효성 검증 부족해" 이번 임상평가에 논란이 됐던 3상연구의 사후분석결과는 'EMERGE 연구' 및 'ENGAGE 연구' 데이터였다. 자문위 논의 결과, EMERGE 데이터를 ENGAGE와 비교했을때 아두카누맙의 유효성을 뒷받침할 만한 강력한 임상근거를 확인할 수 없었다는데 '8대1'이라는 부정적 평가가 압도적으로 많았던 것이다. 해당 임상결과의 경우, 바이오젠은 EMERGE와 ENGAGE 연구에 대한 무용성 평가(futility analysis) 결과에 따라 작년 3월 두 임상을 모두 중단시킨 바 있다. 그러던 가운데 신약 신청에 재시동을 걸린 것은, 작년 3월 임상 중단 발표 이후 추가 분석데이터를 확보하면서 연말 주요 학회 발표 및 바이오신약허가신청서 제출계획이 나오기 시작한 이후였다. 바이오젠과 파트너십을 맺은 에자이제약이 아두카누맙의 고용량 제형의 경우, EMERGE 임상에서 인지장애를 지연시키는 유의한 효과가 있다는 새 분석결과를 제시하면서 FDA 시판허가에 다시 돌입한다는 입장을 밝힌 것이다. 실제, 이후 기존 임상에 참여한 3,285명의 환자 중 18개월 간 치료를 지속한 2,066명의 환자를 대상으로 대규모 데이터를 추가 확보한 결과, 아두카누맙이 알츠하이머 환자에서 임상적 저하를 통계적으로 유의하게 감소시키는 것이 입증됐다. 추가분석한 EMERGE 임상의 세부 결과에 따르면, 아두카누맙은 1차 유효성 평가 지표인 임상치매평가척도(CDR-SB)에서 통계적으로 유의미한 개선을 나타냈다. 고용량 아두카누맙으로 치료 받은 환자들은 78주 후 임상치매평가척도에서 기준치 대비 임상 증상 악화가 유의하게 감소하며, 위약군 대비 약 23% 개선된 수치를 보였다. 아두카누맙은 2차 유효성 평가 결과에서도 임상 저하가 일관되게 감소하는 것으로 나타났다. 간이정신상태검사(MMSE)와 인지행동검사(ADAS-Cog)에서 각각 위약군 대비 15%와 27% 개선된 수치를 기록했다. 또한, 알츠하이머 인지기능평가검사(ADAS-Cog 13) 및 알츠하이머 협력 연구-경도인지장애 일상생활능력평가검사(ADCS-ADL-MCI) 점수에서 위약군에 비해 각각 27%, 40% 개선된 수치를 나타낸 것이다. 그러나, 자문위측은 "회사가 연구에 사용되는 임상약물의 용량을 증량하는 등 당초 계획된 임상 프로토콜을 변경하는 것에 대해 치료제의 명확한 혜택을 확인하기는 여전히 어렵다"는 입장을 견지했다. 이와 관련 "제출된 임상데이터들 사이에 통계적으로도 눈에띄는 부조화 경향이 강했다"며 "확실한 혜택을 확인하기 위해서는 이러한 유효성 검증작업을 분명히할 필요가 있다"고 밝혔다. 표적약 진입 경쟁 치열, 전문가들 "단일작용기전 조심스런 입장" 현재 알츠하이머병 치료제 개발시장에는 알츠하이머병 표적 신약후보물질에 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 항체약물 개발이 다양하게 접목되는 분위기다. 특히 이들 표적약들 대부분은, 모든 알츠하이머병 환자를 대상으로 잡기보다는 특정 변이가 일어난 환자별 맞춤 치료전략에 초점을 맞추고 있다. 학회에 따르면, 현재 알츠하이머 질환에는 베타아밀로이드와 타우 단백을 표적으로 하는 신약 임상이 활발한 상황이다. 다만 가장 유력 후보물질로 거론됐던 베타아밀로이드의 경우, 여러 다국적 제약기업들이 대규모 임상에 착수한 상황이었지만 연구결과 제한된 효과만을 확인하며 실망감을 안긴 것이다. 작년부터 진행돼온 신약연구들은 돌연 임상중단을 선언하는 등 차질이 많았던게 사실이었다. 2019년 상반기엔, 기대를 모았던 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질들 대부분이 주요 임상에서 실패를 경험했다. 2월과 3월 베타아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한데 이어, 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 최종 3상임상에 고배를 마셨다. 또 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 속속 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에도 실상 먹구름이 드리운 것이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 얀센, MSD, 로슈 등도 후기임상 끝에 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 임상 중단을 선언했다. 대부분의 신약후보물질들이 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상에서 개선효과나 안전성에 문제가 지적되며 사실상 시장 진입이 어려워졌기 때문으로 풀이된다. 한편 학계 전문가들은 알츠하이머병에 표적 치료제 개발을 놓고 조심스러운 의견을 내놓고 있다. 원광대 산본병원 신경과 석승한 교수(원광대 산본병원)는 "학계에서는 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 의견을 모은다"면서도 "문제는 지금껏 환자 병력적인 소견을 짚어볼때 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재한다는 것"이라고 말했다. 그러면서 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 이외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근까지 학계에서 논의되는 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 알츠하이머병 치료제 상용화에 기대가 큰 상황에서, 여러 작용기전 가운데 장내 미생물총을 조절해 뇌의 인지기능을 개선시킨다는 새로운 접근법이 실질적인 결과물을 내놓고 있어 주목된다. '뇌장관축(brain-gut axis)'이라고 불리는 핵심 학설을 근간으로 하는 표적치료 전략은, 비정상적인 장내 미생물총의 증식을 억제하는 기전으로 말초 및 중추신경계 염증반응을 조절하는데 나아가 문제가 되는 뇌의 아밀로이드 단백질의 침착을 감소시켜 인지기능을 개선시킬 수 있다는게 골자다. 올해 제34차 알츠하이머협회국제컨퍼런스(AAIC)에서는 29일 현지시간 뇌장관축과 체내 미생물총의 연관성을 파악하는 전문가 논의가 진행됐다. 현재 알츠하이머병에 주요 가설로 논의되는 표적 치료전략에는 '콜린성 가설(cholinergic hypothesis, 이하 AChE)'을 비롯한 '아밀로이드 가설(Amyloid Cascade Hypothesis)', '타우단백질 가설(tau protein hypothesis)' 등이 자주 언급되는 상황이지만, 정작 치료제 개발에 있어서는 관련 임상시험들이 줄줄이 실패로 귀결되며 회의적인 반응들이 나왔던 터였다. 실제 산업계에서도 가장 상용화 가능성이 높은 치료전략으로 지난 20여년간 아밀로이드 가설에 대한 치료제 임상이 활발히 진행됐는데, 해당 가설은 베타 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크의 뇌내 침착이 알츠하이머병 환자에게 나타나는 인지능력 저하의 주요 원인으로 보고 이를 없애거나 생성을 억제하면 질환을 치료할 수 있다는 논리에서 출발한 것이다. 하지만 해당 가설을 놓고 바이오젠을 비롯한 로슈, 일라이릴리, 에자이 등 대형 글로벌제약기업들이 천문학적인 비용을 쏟아가면서 진행한 치료제 임상들이 연이어 실패를 맛본 상황이기도 하다. 바로 알츠하이머 질환의 핵심 물질로 거론되는 베타 아밀로이드 표적 신약들과 관련한 임상에서, 표적 항체의약품인 로슈의 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한 뒤, 최종 기대주로 꼽히던 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 마지막 3상임상에 고배를 마셨다. 또한 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 개발 중단을 선언했기 때문이다. 이에 최근들어 학계에서 가장 많이 거론되는 키워드가 뇌장관축(brain-gut axis)을 근간으로 하는 치료적 접근법이다. 뇌건강과 장내 건강상태가 연관성을 가지고 유기적인 영향력을 주고받는다는 개념인데, 알츠하이병을 포함한 파킨슨병, 우울증, 자폐증 분야에는 핵심적인 이론으로 논의되는 분위기다. 세부적으로 보면, 체내 마이크로바이옴(human microbiome)이 알츠하이머병의 발생과 연결고리를 가지고 있기에 이를 직접적으로 타깃할 수 있는 표적물질을 사용하면 질환의 발생과 예방에 치료효과를 기대해볼 수 있다는 주장이다. 여기서 마이크로바이옴이라고 하는 용어는 미생물(microbe)과 생태계(biome)를 합성한 용어로 우리 몸에 사는 미생물들의 총체적인 유전정보를 일컫는다. 인간 체중의 약 1~3%를 차지하며 전체 미생물의 95%는 대장을 포함한 소화기간에 존재하고 호흡기, 구강, 피부, 생식기 등에도 분포하는 것으로 조사된다. "장관내 마이크로바이옴의 변화, 중추신경계 면역염증반응 영향" 올해 학회에서 공개된 주요 임상데이터 가운데 하나가 뇌장관축에 직접 작용하는 표적후보군(GV-971)에 대한 임상결과였다. '알츠하이머병에서 마이크로바이옴의 역할'이라는 특별세션을 통해 발표된 내용은, 미생물들의 집합소라고 지칭할 수 있는 '마이크로바이오타(microbioata)'가 알츠하이머병에 미치는 영향력과 관련해 병태생리와 치료 전략이 집중 논의된 것이다. 발표를 맡은 클리블랜드 퇴행성뇌질환센터 제프리 커밍스(Jeffrey Cummings) 교수는 "체내 비정상적인 마이크로바이옴의 활성이 말초에 염증세포의 분비를 자극시켜 뇌내 신경염증을 자극시키는 사례를 보여준다"고 설명했다. 결과적으로, 임상을 통해 마이크로바이옴이 체내 면역염증반응을 담당하는 신경원세포의 일종인 '미세아교세포(microglia)'에 영향을 미칠 수 있다는 새로운 가능성을 제시한 것으로 풀이된다. 임상을 진행한 시카고의대 신경과 산그램 시소디아(Sangram Sisodia) 교수는 "고용량 항생제를 투여한 마우스 모델에서 아밀로이드 단백질 침착 및 신경 염증반응을 놓고 장내 마이크로바이오타(미생물총)의 조절이 입증됐다"고 밝혔다. 다시말해, 마이크로바이옴의 변질이나 손상이 행동적인 징후 발현이나 알츠하이머병의 신경병리적인 일부 변화에 유의한 영향력을 미쳤다는 분석. 연구팀은 "알츠하이머 질환이 첫 발견된지 100여년 전 이래로 여전히 과학자들 사이엔 풀리지 않는 난제로 남아있다"며 "최근들어 여러 표적기전 가운데 중추신경계(CNS)질환은 장내 미생물총의 변화와 중추신경계장애 사이에 주요 상관관계를 가질 것으로 초점을 잡아가는 상황"이라고 전했다. 그러면서 "정신의학회지(Journal of Physiology) 7월2일자에 게재된 연구에서도, 비정상접힘단백질(Misfolded Protein)이 장내에 증가하는 것은 마우스 모델에서 알츠하이머병 유사 증상으로 나아가는데 어느정도 영향을 주는 것으로 결론을 내린 분위기"라고 정리했다. 이번 학회에 공개된 후보물질인 GV-971의 경우도, 뇌장관축에서 비정상적인 장내 미생물총의 증식을 억제하는 기전이었다. 연구 결과, 말초 및 중추신경계 염증을 조절하고 아밀로이드 단백질의 침착을 감소시켜 인지기능 개선을 유도하는 것으로 나타났다. 현재 GV-971은 알츠하이머병과 관련 뇌장관축에 작용하는 혁신기전 물질로, 작년 11월 중국 국가약품감독관리국(NMPA)에 승인을 받은데 이어 미국FDA로부터 글로벌 다기관 3상연구가 임상 허가를 획득하고 오는 2025년 최종 임상이 완료될 것으로 계획잡힌 상황이다. 원광대 산본병원 신경과 석승한 교수는 "신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 의견을 모은다"면서도 "문제는 지금껏 환자 병력적인 소견을 짚어볼때 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재한다"고 말했다. 그러면서 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 이외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근까지 학계에서 논의되는 의견"이라며 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 확신이 없는 상황"이라고 덧붙였다. 한편 알츠하이머협회국제컨퍼런스(AAIC)는 알츠하이머와 기타 치매에 초점을 맞추는 전 세계 연구자들이 모이는 전 세계 최대 행사로 꼽히고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 알츠하이머병 표적 신약후보물질에 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 항체약물 개발이 다양하게 접목되고 있다. 이들 표적약들은 모든 알츠하이머병 환자를 대상으로 잡기보다는, 특정 변이가 일어난 환자별 맞춤 치료전략에 초점을 맞추고 있어 주목된다. 이날 서울아산병원 뇌과학교실 윤승용 교수(사진)는 학회장에서 타우 표적 치료제 개발 현황을 소개했다. 26일 백범기념관에서 열린 대한치매학회 추계학술대회에서는 알츠하이머 질환에 진행 중인 신약 임상들의 최신 연구 트렌드가 공유됐다. 학회에 따르면, 현재 알츠하이머 질환에는 베타아밀로이드와 타우 단백을 표적으로 하는 신약 임상이 활발한 상황이다. 다만 가장 유력 후보물질로 거론됐던 베타아밀로이드의 경우, 여러 다국적 제약기업들이 대규모 임상에 착수한 상황이었지만 연구결과 제한된 효과만을 확인하며 실망감을 안긴 것이다. 실제 올해 상반기엔, 기대를 모았던 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질들 대부분이 주요 임상에서 실패를 경험했다. 2월과 3월 베타아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한데 이어, 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 최종 3상임상에 고배를 마셨다. 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 속속 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에도 먹구름이 드리운 이유다. 이들 대부분 물질들이 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상에서 개선효과나 안전성에 문제가 지적되며 사실상 시장 진입이 어려워졌기 때문이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 릴리, 얀센, MSD, 로슈 등도 후기 임상 끝에 각각 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 임상 중단을 선언했다. 이와 달리 타우 항체 약물 분야는, 베타아밀로이드 표적 물질의 대안으로 주목을 모으고 있다. 정상 타우 단백질은 그대로 두고 변형된 단백질만을 선택적으로 제거하거나 활동을 차단하는 항체 치료제 개발이 진행 중이기 때문이다. 해당 항체 치료제 바이오 벤처기업인 '아델'을 창업한 서울아산병원 뇌과학교실 윤승용 교수는, 이번 학회장에서 타우 표적 치료제 개발 현황을 소개했다. 윤 교수는 "세포내에 존재하는 타우 단백질에는 항체가 접근하기 쉽지 않다. 하지만 변형된 타우의 경우 세포 외부로 나와 다른 세포로 전파되는데, 정상 타우에는 영향 없이 변형 부위만을 선택적으로 억제하는 항체를 개발 중으로 내년 전임상을 시작할 계획"이라고 말했다. 이를 적용한 알츠하이머 치매 치료제 후보물질인 'ADEL-Y01'의 경우, 실제 연구결과 이러한 항원결정기(epitope)에 선택적으로 작용해 기억력 개선효과를 제시하는 결과를 보였다. 항원 특이도와 친화력이 높은 물질을 개발하는 것이 과제로 남겨졌다. 윤 교수는 "베타아밀로이드 신약후보물질 임상들이 연이어 실패하면서 대안 옵션인 타우 단백 표적 물질에 다양한 임상들이 진행되고 있다"고 설명했다. 이 밖에도 '아포지단백 E(apolipoprotein E)' 유전자의 변이체인 'ApoE4'를 타깃하는 신규 임상도 주목할 만하다. 알츠하이머병의 주범으로 지목되는 베타아밀로이드 및 타우 단백질과 ApoE4 표적간의 연관성에 주목하고 있기 때문이다. 1993년 아포지단백 E 유전자의 변이체인 ApoE4가 알츠하이머병의 발병위험을 네 배 증가시키는 것으로 밝혀진 후, 학계에서는 ApoE4와 베타아밀로이드 사이의 관련성을 찾는데 다양한 연구를 진행해오고 있다. 대한치매학회 석승한 회장(원광대학교 산본병원 신경과)은 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근 논의되는 학계 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 설명했다. 이와 관련, 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 알려졌지만, 관건은 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 이러한 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재하는 것으로 지적했다. 한편 국내 제약사와 바이오벤쳐기업들도 치매 치료제 개발에 뛰어든 상황이다. 일동제약의 'ID1201 물질(2상임상)'을 비롯한 동아에스티 'DA9803 물질(미국IND 신청준비)' 대화제약 'DHP1401 물질(2상임상)' 젬백스앤카엘 'GV1001 물질(국내 2상)' 아리바이오 'AR1001(미국 2상)', 메디포스트, 차바이오텍, 메디프론 등이 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 글로벌제약사들이 준비 중이던 알츠하이머 치매 신약 개발 계획이 잇단 고배를 마시고 있다. 핵심 물질로 거론되는 '베타 아밀로이드'나 '타우 단백질'을 타깃하는 항체 약물에 이어 최신 'BACE 억제제'들까지 줄줄이 주요 임상시험에서 미미한 개선효과나 이상반응을 이유삼아 개발 중단을 선언하고 있기 때문이다. 11일(현지시간) 노바티스와 암젠은 알츠하이머 질환을 적응증으로 공동 개발 중이던 BACE1 억제제 '유미베스세스타트(umibecestat)' 개발 중단 계획을 발표했다. 해당 신약후보물질은 글로벌 임상시험 기관에 'CNP520'이란 이름으로 등록된 기대주로, 이미 알츠하이머 예방 임상프로그램 관련 두 건의 2상 및 3상임상이 진행 중인 상황이었다. 앞서 노바티스와 암젠이 2015년도 파트너십을 체결하고 공동개발 계획을 밝히면서 시장 진입에도 많은 주목을 받았던 것이다. 회사측은 "사전 검토단계에서 일부 환자에서 인지기능이 악화되는 사례가 나타나며 최종적으로 잠재적인 치료 혜택보다는 위험성이 크다는 결론을 내렸다"고 입장을 밝혔다. 개발 계획이 백지화된 해당 임상은, 연령과 유전자 상태에 따라 알츠하이머 질환 발병 고위험군의 발병시기를 지연시키거나 예방하는 용도로 유미베세스타트의 유효성과 안전성을 평가하고 있었다. 노바티스 본사는 "이번 임상 데이터의 세부적인 분석 결과는 추후 국제할츠하이머학술대회에서 발표할 계획에 있다"고 말했다. 암젠 R&D 개발총괄책임자인 데이비드 리즈(David Reese) 박사는 "여전히 알츠하이머 질환에 아밀로이드 축적이 중요한 역할을 할 것으로 생각하지만 발병기전에 다양한 인자가 관여한다는 사실을 다시 한번 확인했다"고 말했다. 더욱이 올해 상반기엔, 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질 여럿이 이미 실패 명단에 이름을 올린터였다. 지난 2월과 3월 베타 아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한 뒤, 최종 기대주로 꼽히던 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 마지막 3상임상에 고배를 마셨다. 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 연이어 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에까지 차질이 불가피할 전망이다. 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상 대부분에서 개선효과나 안전성을 이유로 시장 진입이 어려워졌기 때문이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 릴리, 얀센, MSD, 로슈 등이 후기 임상 끝에 각각 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 중단한 바 있다. 대한치매학회 석승한 회장(원광대학교 산본병원 신경과)은 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근 논의되는 학계 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 설명했다. 이와 관련, 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 알려졌지만, 관건은 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 이러한 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재하는 것으로 지적했다. 현재 주요 글로벌 허가당국에 시판허가를 받고 진입한 알츠하이머 질환에 근본적인 치료 옵션은 전무한 상황이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 알츠하이머 질환의 핵심 물질로 거론되는 '베타 아밀로이드' 표적 신약들이 줄줄이 실패 목록에 이름을 올리며 시장 진입에 빨간불을 켰다. 올해 2월 해당 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한 뒤, 최종 기대주로 꼽히던 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 마지막 3상임상에 고배를 마셨다. 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 연이어 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에까지 차질이 불가피할 전망이다. 관련 업계에 따르며, 최근 바이오젠과 에자이가 개발 중이던 알츠하이머 신약 '아두카누맙'이 두 건의 최종 후기임상에 실망스런 결과지를 안겼다. 주목할 점은 동일 베타 아밀로이드를 타깃하는 로슈 크레네주맙이 지난달 최종 임상에 실패한 것과 비교되는 상황. 차별점이라면 3상임상 당시 고용량 옵션을 사용한 크레네주맙과 달리, 아두카누맙은 저용량 옵션을 임상에 이용했다. 해당 임상을 살펴보면, 알츠하이머로인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자를 대상으로 아두카누맙의 유효성과 안전성을 저울질했다. 연구자 보고에서는 "아두카누맙은 이번 임상에 실패하며 유력시됐던 관련 베타 아밀로이드 가설에 물음표가 달렸다"고 보고했다. 바이오젠 본사측은 "알츠하이머 임상을 완전히 포기하지 않고 계속 진행할 예정"이라며 "안전성을 평가하는 2상임상과 1b상 PRIME 연구의 장기간 확장 임상은 중단할 계획"이라고 전했다. 다만 차질을 빚은 해당 ENGAGE 및 EMERGE 3상연구를 추가 분석하는 것과 별개로, 2차 예방효과를 따져보는 3상임상의 시작 여부는 고민해볼 것으로 밝혔다. 다국적제약사 한 관계자는 "베타 아밀로이드를 차단하는 항체 약물의 개발 열기가 높지만 임상과정에서 환자의 인지기능 저하를 지연시키는 효과를 입증하는데 실패하거나 뇌종창과 관련된 이상반응 등에 어려움을 겪는 상황"이라고 설명했다. 학계 전문가들 "퇴행성질환 발병기전, 베타 아밀로이드 등 특정 표적 국한 어려워" 치매 학계에서는 이러한 알츠하이머 치매 신약들의 시장 진입이 어려운 이유에 대해 "여전히 발병기전에 인과관계가 명확치 않다는게 핵심"이라고 설명했다. 대한치매학회 김승현 이사장(한양대병원 신경과)은 "알츠하이머병의 임상경과나 특징이 개인별로 다르기 때문에 선택한 환자군이 균일하지 않고 유전적 특징이 다른 이유가 있다"고 언급했다. 이어 "이외 알츠하이머병과 같은 퇴행성질환의 발병기전이 복잡성을 갖기에 아밀로이드만을 타킷하는 단일 표적 치료제만으로는 좋은 치료제가 성공적으로 개발되기 어렵다"고 밝혔다. 따라서 유사한 특징을 갖는 환자들을 층화형으로 구분해 놓고 임상시험을 진행 하거나, 환자 맞춤형치료나 정밀의학이 추후 신약 진입의 어려움을 극복하는 한 방편이 될 것으로 생각을 전했다. 대한치매학회 정책이사인 석승한 교수(원광대 산본병원)도 "이를테면 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 의견을 모은다"면서도 "문제는 지금껏 환자 병력적인 소견을 짚어볼때 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재한다는 것"이라고 말했다. 그러면서 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 이외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근까지 학계에서 논의되는 의견"이라고 전했다. 석 교수는 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 확신이 없는 상황"이라고 덧붙였다. 한편 현재 주요 글로벌 허가당국에 시판허가를 받고 진입한 알츠하이머 근본적인 치료 옵션은 전무한 상황이다. 때문에 기대를 모았던 이번 아두카누맙의 신약 후기 임상은 실망감을 안겼다. 앞서 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 릴리, 얀센, MSD, 로슈 등이 후기 임상 끝에 각각 유효성과 안전성 문제가 불거지며 중단했기 때문. 여기서 아두카누맙과 함께 베타 아밀로이드 표적 기전 신약인 크레네주맙 역시 올해초 3상임상에서 기대에 못미치는 결과지를 받아 들었다. 경증의 알츠하이머 환자 등이 포함된 해당 3상 결과, 750명 대상의 중간 분석에서 임상적 치매 평가지표인 CDR-SB의 점수 개선을 확인하지 못하면서 해당 임상을 중단했다. 아두카누맙의 경우 바이오젠이 주요 알츠하이머 신약 기대주였던 만큼 임상 실패소식에 전해진 당일 바이오젠의 주가는 25% 이상이 하락하며 약 170억 달러 시가총액이 빠진 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 시장 진입이 기대되는 알츠하이머 치매 신약들이 줄줄이 개발 중단을 선언하고 있어 주목된다. 작년 한해 알츠하이머 분야 핵심 계열약인 'BACE 억제제' 개발에 릴리를 비롯한 MSD, 얀센, 바이오젠 등이 최종 임상을 포기한데 이어, 올초 로슈까지 신규 계열약의 후기임상을 중단했다. 더욱이 로슈의 알츠하이머 신약은, 고용량 옵션을 사용했음에도 기대에 못미치는 결과지를 받아들었다. 관련 업계에 따르면, 최근 로슈가 개발 중이던 항A베타 계열 항체약물인 '크레네주맙'의 시장 진입 계획에 차질이 불가피하게 됐다. 고용량 옵션을 따로 뽑아 3상임상에 돌입했지만 중간분석 결과에서 주요 평가변수에 도달하지 못한 것이다. 앞서 2014년에도 크레네주맙의 임상은 한 차례 실패를 겪은 바 있다. 당시 회사측은 일부 하위분석 자료를 바탕으로 크레네주맙의 고용량을 이용해 3상임상에 다시 도전장을 내밀었던 상황. 하지만 결과는 기대와 달랐다. 경증의 알츠하이머 환자 등이 포함된 이번 3상에서도 고배를 마셨다. 이에 따르면, 750명 대상의 중간 분석 결과에서 임상적 치매 평가지표인 CDR-SB의 점수 개선을 확인하지 못하면서 해당 임상을 중단한 것으로 전했다. 회사측은 "전반적인 안전성은 앞선 연구들과도 일관된 경향성을 보였고 새로운 이상신호들도 포착되지 않았다"며 아직 세부적인 임상 결과는 공개하지 않았다. 현재 로슈는 크레네주맙 이외 타우 항체약물인 'RG-6100(2상임상, AC이뮨 공동개발)' 및 또 다른 항A베타 항체 계열약인 '간테네루맙(3상임상, 몰포시스 공동개발)'의 임상을 진행하고 있다. 한편 크레네주맙과 경쟁 약물로 개발 중인 품목은 바이오젠의 항A베타 항체약물인 '아두카누맙'이 포진한다. 차별점이라면 크레네주맙과 달리 고용량이 아닌 저용량 옵션을 임상에서 담금질 중이다. 바이오젠은 "아두카누맙의 관련 임상자료는 오는 2020년 상반기 나올 것으로 기대한다"며 "이전에 중간 분석을 실시해 유용성을 알아볼 예정"으로 전했다. 업계 관계자는 "베타 아밀로이드를 차단하는 항체 약물의 개발 열기가 높지만 임상과정에서 환자의 인지기능 저하를 지연시키는 효과를 입증하는데 실패하거나 뇌종창과 관련된 이상반응 등에 어려움을 겪는 상황"이라고 설명했다. 그러면서 "이 가운데 BACE 억제제 계열 후보물질들은 다양한 기전에 관여하는 만큼 여러 가설들이 나오고 있고 여전히 임상적 유용성 평가 작업이 진행되고 있다"고 말했다. 이와 관련 작년에도 알츠하이머 치매 분야에 가장 빠른 임상 속도로 주목 받았던 BACE 억제제(항체약물) 계열 신약후보물질들이 주요 후기 임상에서 실망스런 결과지를 보고했다. 릴리를 비롯한 MSD, 얀센, 바이오젠, 에자이 등이 3상임상에서 유효성과 안전성을 이슈로 개발 중단을 선언한 바 있다.

메디칼타임즈=김용범 원장미국 정부 대변인은 지난 화요일 최초의 알츠하이머 예방에 대한 임상연구를 포함하는 2개의 대규모 임상연구 계획을 발표했다. 국립보건원(NIH) 원장 Francis Collins에 의해서 발표된 이 계획은 모두 막바지에 와 있으며, 금년 말이면 초기 계획안이 나올 것이라고 말했다. 이 계획은 2025년까지 알츠하이머 질환을 예방하고 치료법을 찾기 위한 정부의 노력 중의 하나이다. 알츠하이머는 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로 유병률은 높지만 아직 뚜렷한 치료법이 없으며 사회가 점차 고령화되면서 최근에는 치료법과 함께 예방법에 대한 관심도 높다. 알츠하이머 증상이 전혀 없지만 가족력이 있고, 고위험군에 속하는 사람을 대상으로 하는 알츠하이머 예방 치료 실험약 크레네주맙(Crenezumab) 임상 연구가 시작된다. 일부 참가자중에는 30대도 포함되어 있다. 참가자들은 대부분 콜롬비아 메데인 지역에 거주하고 있으며, 특정 유전자의 변이로 알츠하이머 고위험군에 속해 있는 사람들로서 가족들을 포함하여 약 5천 여명을 대상으로 한다. 이들은 평균 45세가 되면 인지기능 감소가 시작되고, 평균 51세가 되면 완전히 치매에 걸린다. 크레네주맙은 베타 아밀로이드가 뇌에 축적되는 것을 막는 기전으로 동물 실험에서는 심각한 부작용이 발견되지 않았다. 연구진은 대상자들을 무작위로 둘로 나눠 한 그룹에는 매 2주마다 크레네주맙을, 다른 그룹에는 위약을 투여하되, 자신이 고위험군인지 알 수 없도록 비고위험군도 포함시킬 예정이며,비고위험군에는 위약만 투여할 계획이다. 이전 항 아밀로이드 제제들의 알츠하이머 환자들에 대한 치료효과는 실망스런 결과들이었지만, Francis Collins 원장은 "이번 연구는 알츠하이머에 걸릴 위험이 매우 높지만 인지기능은 정상인 사람을 대상으로 하는 첫 연구"라고 연구의의를 밝혔다. 연구비는 연방정부로부터 1억 달러의 연구보조금으로 5년간 진행되고 이르면 2년 뒤면 어느 정도의 효과를 알 수 있을 것으로 전망하고 있다. 또 하나의 연구는 790만 달러의 국립보건원의 연구비로 시행되는 임상시험으로 경도인지장애와 초기 알츠하이머 질환을 갖는 280명의 환자에서 코로 인슐린을 분무 투여하는 것이 기억능력을 향상시키는지에 관한 것이다. 알츠하이머 연맹의 회장 Harry Johns는 정부의 이번 계획에 갈채를 보낸다고 말하면서 "이 계획이 실행이 되면 매우 중요한 진전을 볼 수 있는 강력한 계획안이다. 5백만 알츠하이머 환자나 1천 500만 요양보호사들 뿐만 아닌 모든 미국인들에게 역사적인 업적이 될 것이다"라고 말했다.